โรงเรียนหนองปลาหมอวิทยาคม เดิมเป็นโรงเรียนที่เปิดสอนในระดับมัธยมศึกษาตอนต้น สังกัดกองการมัธยมศึกษา กรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ ได้ก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 4 เมษายน 2521 และเปิดทำการสอนเมื่อวันที่ 20 พฤษภาคม 2521 ในระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 (ม.ศ.1) มีจำนวนนักเรียน 140 คน ครูผู้สอน 6 คน โดยมีนายชนะ รุ่งน้อย ดำรงตำแหน่งครูใหญ่ ใช้อาคารเรียนชั่วคราวขนาด 6 ห้องเรียน พื้นคอนกรีต เป็นสถานที่เรียน ซึ่งพระครูสุธรรมนิเทศ เจ้าอาวาสวัดคลองกระจง ผู้อุปการะโรงเรียน และชาวบ้านตำบลคลองกระจงร่วมกันสร้างขึ้น ในที่ดินราชพัสดุและที่เลี้ยงสัตว์สาธารณะ กระทรวงมหาดไทย รวมเนื้อที่ดินทั้งสิ้น 76 ไร่ 96.4 ตารางวา
ต่อมากรมสามัญศึกษา ได้ให้งบประมาณก่อสร้างอาคารเรียนชั่วคราวแบบ 004 ขนาด 6 ห้องเรียนพื้นคอนกรีต เป็นเงิน 240,000 บาท หลังจากนั้นก็ได้รับเงินงบประมาณสนับสนุนก่อสร้างอาคารต่างๆเพิ่มเติม คือ อาคารเรียนถาวรแบบ 216 ค. ครึ่งหลัง 8 ห้องเรียน บ้านพักครูแบบมาตรฐานกรมสามัญศึกษา จำนวน 4 หลัง ห้องน้ำห้องส้วมนักเรียน 3 หลัง
ในปี พ.ศ. 2527 โรงเรียนได้รับการคัดเลือกเข้าร่วมโครงการโรงเรียนมัธยมศึกษาเพื่อพัฒนาชนบท (มพช.2 รุ่น 2) และได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารเรียนถาวร อาคารเรียนวิทยาศาสตร์ (CS- 220) จำนวน 1 หลัง อาคารโรงฝึกงานเกษตร-อุตสาหกรรม และคหกรรม รวม 3 หน่วย อาคารบ้านพักครูแฝด 1 หลัง 2 หน่วย และการปรับปรุงบริเวณโรงเรียน ระบบน้ำประปาจากบ่อบาดาล เป็นจำนวนเงิน 6,333,766 บาท
ในปี พ.ศ. 2534 โรงเรียนได้รับการคัดเลือกเข้าร่วมโครงการโรงเรียนมัธยมศึกษาเพื่อพัฒนาชุมชนและสังคม
ในปี พ.ศ. 2535 โรงเรียนได้เข้าโครงการขยายโอกาสทางการศึกษา (คอมต.สศ.) โดยได้รับงบประมาณการจัดสรรเงินงบประมาณเพื่อให้เด็กที่ด้อยโอกาสทางการศึกษา ได้มีโอกาสได้ศึกษาเล่าเรียนฟรี ซึ่งโรงเรียนได้จัดให้มีบริการด้านต่างๆ เช่น โครงการธนาคารหนังสือ ซึ่งให้ยืมหนังสือเรียนฟรี ตลอดจนจัดหาชุดนักเรียนให้แก่เด็กที่ขาดแคลน นอกจากนี้ยังได้จัดการศึกษาให้สนองต่อนโยบายกรมสามัญศึกษา โดยมิได้มุ่งเน้นแต่เพียงการศึกษาด้านวิชาการแต่เพียงด้านเดียว แต่ได้จัดการเรียนการสอนเพื่อให้นักเรียนสามารถจัดระบบการจัดการในเชิงธุรกิจได้ด้วยตนเอง ได้แก่ โครงการหารายได้พิเศษระหว่างเรียน (สอร.) เป็นต้น
ปี พ.ศ. 2539 โรงเรียนได้จัดการขยายการศึกษาในระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนปลายขึ้น โดยได้เปิดทำการสอนนักเรียนในระดับชั้นมัธยมปีที่ 4 ขึ้น และได้รับการสนับสนุนด้านเงินงบประมาณสำหรับ ม.ปลายอย่างต่อเนื่อง ได้แก่ รายวิชาวิทยาศาสตร์ และภาษาอังกฤษ เป็นต้น ด้านอาคารสถานที่ก็ได้รับเงินงบประมาณในการก่อสร้างอาคารหอประชุม-โรงอาหาร ตลอดจนการปรับปรุงถนน ซึ่งแต่เดิมเป็นดินลูกรังปรับปรุงเป็นถนนคอนกรีต
ปี พ.ศ. 2553 โรงเรียนได้รับงบประมาณปรับปรุงอาคารและสร้างสนามวอลเล่ย์บอล